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毒性实验:急毒、致突变实验及文献

 日期:2014-11-20 17:45:08 浏览次数:1957

三、毒性实验:急毒、致突变实验及文献
1、水蛭素存在的主要问题是出血并发症,要控制剂量,及时监测;半衰期较短,可以通过血清融合蛋白、PEG融合蛋白等有效地解决。
参考文献:陈华友、黄静、蒋芝君、刑自立、吴自荣. 抗凝良药水蛭素的研究进展[J].生命学通报,2003,38(3):3-5。
2、早期主要是患者看到蠕动的水蛭所引起的精神方面的恐惧,此时需要对患者进行安慰及解释[ 33 ] 。少数患者静脉注射或皮下注射水蛭素时,可有局部过敏反应,一些患者会出现面色潮红,少数出现急性荨麻疹。部分患者在使用抗生素的过程中,会因为应用水蛭疗法而激发药疹的出现[ 34 ] 。水蛭在较大的皮瓣上长时间吸血时有可能发生贫血,应监测血红蛋白值。较为严重的并发症为局部感染、脓肿和全身性炎症反应综合征(SIRS) ,但可能性很小。常见的感染是嗜水性气单胞菌属感染,此类细菌栖居在水蛭的肠道中,可防止水蛭吸食的血液腐败变质,并且能够提供水蛭消化血液所需的关键酶[ 35 ]。
参考文献: 殷国前,孙智勇,杨晓楠,杨健祥,王 刚,滕晓颦. 水蛭及水蛭素再度风行的生物疗法. 中国美容整形外科杂志[J].2007.8,18(8):305-307.
3、使用水蛭素最大的不良反应就是出血。陆国才等研究表明,水蛭素对恒河猴药理毒理作用的靶器官为血液系统,毒性呈可逆性,主要表现为CT、TT、APTT时间延长,且呈量效关系,安全剂量为1.0mg/kg。Markwardt报道,只有当水蛭素的剂量远远大于抗凝所需的剂量时,才发生明显的出血。与肝素相比,水蛭素引起出血的危险较小。
参考文献:张士斌. 水蛭素的基础研究现状及临床应用展望.北京医学[J],2008,28(3):173-175.
4、水蛭素与肝素比较治疗不稳定性心绞痛病时出血并发症,中与轻度出血症,水蛭素组为8.8%,肝素组为7.7%;但严重出血两组无差异。 
参考文献:王鸿利,于立志.水蛭素的基础与临床.血栓与止血学杂志[J],1998,5(2):86-88、61
5、静脉或皮下注射纯水蛭素,没有明显的副作用 ,对血压、心率和呼吸速率都没有影响, 无过敏反应, 在血浆中也未发现水蛭素的抗原。H—P K15cking等 ” 用重组水蛭素(recombinant hi rudi n) 进行了广泛的毒性研究。在4周内,每天给动物用药1mg/kg, 与对照组甘露醇相比, 水蛭素不影响动物的一般行为,对肝肾无影响。不影响血小板计数和功能,不影响白细胞计数和分化作用, 对红细胞系统也无影响。未发现出血现象, 无抗体形成, 未见病理组织学的改变。静脉注射的半数致死量为LD 50>50mg/kg。 
参考文献:欧暑长 丁家欣 张 玲. 水蛭素的研究概况.中国药学杂志[J].1991,26(7):396-399.
6、不良反应:重组水蛭素的不良反应就是出血。出血发生率与使用剂量、用药时间、基础疾病、合并用药等有关。只要严格选择适应症,控制用药剂量,并加强观察(包括凝血指标观察),可降低出血发生率。 
参考文献:郭旭玲、王颖.水蛭素的药理与临床应用研究进展.中国海洋药物杂志[J],2004,(4):50-53.
7、①在重组水蛭素用于链激酶溶栓治疗急性心肌梗死患者的辅助治疗的研究中,梗死相关动脉开通率的比较,重组水蛭素显著高于肝素组。但也有研究出现意想不到的颅内出血的高发率而被迫中止,表明水蛭素0.4-0.6mg/kg快速静滴继以0.15-0.20mg/kg-1·h-1静滴的用法在出血并发症方面是不安全的。因此在急性心肌梗死溶栓治疗后的辅助治疗方面,重组水蛭素和肝素的疗效和安全性还村子争议,重组水蛭素的不良反应可能与剂量和用法有关。水蛭素的重度出血频率比肝素的要高。②水蛭素在冠脉成形术应用中,呕血、血尿以及穿刺部位出血均不肝素要小。
参考文献:孟庆义,沈洪(整理)第6例——水蛭素的作用及临床应用(Internet网上专题讨论).中国中西医结合急救杂志,2000.5,7(3):191-192.
8、水蛭素冻干粉急性毒性和致突变性研究:
①水蛭素冻干粉( 50 AT_U/ g) 的致突变试验结果表明, 在加入和不加入S9代谢活化系统条件下, 各剂量组的4 种试验菌株的回变菌落数与自发回变菌落数相接近, MR 值均在1 左右, 各剂量组的微核率和精子畸形率与阴性对照组比较均无显著性差异, 显示水蛭素冻干粉无致突变作用。②。急性毒性试验中, 给予小鼠受试物后, 所出现精神不振、进食减少、大便稀烂、体毛污秽等症状, 这些症状可能是辅料成分甘露醇所致,因后者是一种高渗性脱水剂, 而且经消化道吸收很少,进入小肠后提高小肠液的渗透压, 导致渗透性腹泻, 但在24 h 后恢复正常, 没有动物死亡, LD50> 10. 0 g/ kg。③水蛭素冻干粉( 50AT_U/ g) 的LD50 大于10. 0 g/ kg, 按我国化妆品相关标准, 属于实际无毒级, 未见致突变作用。 
参考文献:黄超培, 赵鹏, 李彬,王彦武,何励. 水蛭素冻干粉急性毒性和致突变性研究. 癌变、畸变、突变、检测研究.2010.7,22(4):312-314.
9、药理试验证实, 水蛭包括其所有制剂均未发现对人类有毒害作用, 各种用药方式对脑、心、肝、肾等实质脏器均无损害, 未见任何中毒症状。水蛭粉治疗高脂血患者数百例, 无一例发生皮下出血等副作用。在治疗慢性肝炎和肝硬化患者过程中, 持续2 a每日用水蛭煎剂
多达10-15 g, 未发现有中毒症状。静脉血栓患者临床治疗分别按1 000 AT 􀀂U /kg进行静脉和皮下注射, 3次/d, 结果表明, 水蛭素进入人体后, 以未改变的活性形式通过肾脏排出, 未观察到毒副作用。对血压、心率和呼吸速率没有影响, 无过敏反应, 在血浆中未发现水蛭素的抗原。日服用剂量仅相当于约3 g水蛭生粉, 结果均未发现任何异常, 由此可认为该产品安全性很高。
参考文献:杨恩昌,水蛭素可利用性分析,河北农业科学,2010,14(7):52-53.
10、①水蛭素使用不当会导致脑出血。②皮下注射给予不同剂量重组水蛭素预防血栓的患者发现,9.8%患者血清中有IgG抗水蛭素抗体,其出现与剂量、血浆水蛭素质量浓度、深静脉血栓形成或肺栓塞、过敏反应及出血无关。对1994-2002年间使用重组水蛭素的临床资料进行总结,结果显示共用9例发生过敏反应,其中4例死亡,死亡原因是心跳骤停,呼吸衰竭以及低血压刀子的急性脑梗死,均在发生过敏反应前1-12周内增使用过重组水蛭素。
参考文献:代全国,尹明浩.水蛭素治疗脑血管疾病研究进展.延边大学医学学报.2007.9,30(3):215-217.
11、天然水蛭素冻干粉对小鼠生殖细胞无致突变作用。 
参考文献:梁坚,王彦武等. 天然水蛭素冻干粉对小鼠生殖细胞的致突变作用研究.应用预防医学,2007.12,13(6):367-369.
12、菲牛蛭中重金属含量和有机氯以及有机磷农药残留量符合国家有关要求;菲牛蛭急性毒性试验7d,7d后解剖观察主要脏器情况,未发现主要脏器有明显异常,结果表明其LD50大于10 g/kg,未见明显毒副作用。
参考文献:吴志军,于立华. 菲牛蛭成分与急性毒性试验研究.中成药,2006.11,28(11):1625-1627.
13、破损皮肤高剂量组(药液浓度25IU/ml)大鼠给水蛭素后1d有2只大鼠表现为肌肉轻度震颤,毛发竖起,但无死亡。正常皮肤25IU/ml以下组和破损皮肤12.5IU/ml组未见异常表现,表明水蛭素皮肤给药急性毒性低。
参考文献:黄仁彬教授,广西医科大学药理学教研室,急性毒性等主要与皮肤给药相关的特殊安全性试验研究申报资料。
14、水蛭素粉(水蛭素提取物)急性实验研究:结果表明,小鼠最大耐受量为3g/kg/d(相当于人临床每日拟用量的600倍),未见明显的毒性反应。受试药物为科康水蛭素原料(水蛭素提取物,批号:20110910)
参考文献:资料来源为广西医科大药学院水蛭素粉急性实验研究的实验报告中。
15、多肽蛋白片急性毒性实验研究:一日内连续三次灌胃给药20 只小鼠,雌雄各半。最大给药量为24g/kg,相当于人临床最大用量得280 倍。给药后即刻观察动物反映,并连续观察14 天。结果未发生死亡,动物体重增加正常,肉眼观察未见明显毒性反应。样品为北京宝树堂科技药业有限公司生产的堕胎蛋白片。  
参考文献:中国中医科学院中医基础理论研究所完成的实验的报告。
16、天然水蛭素冻干粉毒理实验报告   (广西壮族自治区疾病预防控制中心出具)
报告日期:2005.11.3       南宁市科康生物科技有限公司提供样品
实验结果:1、急性经皮毒性实验结果:该样品对豚鼠经皮毒性LD50(24h)大于5000mg/kgBW,属于实际无毒。
2、急性皮肤刺激性实验结果:该样品对家兔皮肤无刺激性。
3、急性眼刺激性试验结果:该样品对家兔眼睛无刺激性。
4、皮肤变态反应试验结果:未见皮肤变态反应。

         

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